AI自主优化科研流程：MolRSI在抗菌与蛋白设计中的实证

2026-11-15 12:33 0 阅读

当AI开始决定“怎么找”分子

在药物研发的早期阶段，研究人员面对的不是一个单一的问题，而是一连串的选择。面对数以千万计的化合物库，该用哪个模型预测活性？如何平衡抑菌效果与细胞毒性？哪些结构算“新颖”，哪些又太像已知抗生素？最终，哪几十个分子值得送进昂贵的湿实验？

传统做法依赖人类专家的经验来制定这套筛选规则（即工作流）。但人的精力有限，很难穷尽所有模型组合与参数配置的可能。最近发布的 MolRSI 系统尝试把这道“元问题”交给 AI 本身：不仅让 AI 找分子，更让 AI 学会“怎样找分子”。

这项研究的核心发现令人瞩目：在相同的训练数据和筛选库条件下，MolRSI 自主优化的工作流在针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的筛选中，湿实验命中率达到 15.9%。相比之下，此前由人类专家精心设计的非智能体工作流，命中率仅为 8.7%。这意味着相对效率提升了约 82%。

更进一步的验证来自一项更具挑战性的任务：从头设计能够特异性识别 pMHC（肽-主要组织相容性复合体）的结合蛋白。在这一领域，MolRSI 获得了 8 个满足严格实验特异性判据的命中分子，而作为对照的 Claude Science 系统结果为 0。

递归自我改进：双循环机制

MolRSI 的全称是 Recursive Self-Improving AI agent for Molecular Discovery。它的核心逻辑在于将“科研工作流的搜索”本身视为一个可优化的过程。

系统内部运行着两个循环：

内循环：针对当前具体的分子发现任务，搜索和优化工作流。例如，调整模型权重、改变过滤顺序或替换评分函数。
外循环：将内循环中积累的经验（哪些修改有效、哪些流程稳健、遇到错误如何修复）存储下来，用于指导后续全新任务的搜索策略。

这种机制依赖于经验引导的蒙特卡洛树搜索（MCTS）。每一套候选工作流被视为搜索树中的一个节点，对它的修改（如更换预测模型、调整阈值）形成新的分支。系统根据当前任务的评价反馈、历史任务的表现以及探索新方案的需求，决定下一步往哪里走。

为了支撑这一过程，MolRSI 维护了三类记忆：

方案记忆：记录不同流程在特定条件下的表现。
改进记忆：记录哪些修改操作带来了性能提升。
执行记忆：记录运行过程中的错误及修复方法。

通过这种方式，搜索产生经验，经验改变后续的搜索策略（search policy），新的搜索再带来新的经验。这就是“递归自我改进”在科研自动化中的具体体现。

经验的价值：从冷启动到快速收敛

如果让 AI 从零开始摸索，效率可能并不高。但 MolRSI 的优势在于它能“带着经验出发”。

研究团队首先让系统在 25 个分子性质预测和细胞毒性任务上积累经验，然后将其应用到 6 个全新的抗菌预测任务中。对照组则无法继承这些跨任务经验，尽管它们拥有相同的初始技能库和计算预算。

结果显示，加入跨任务经验后，6 项新任务的平均测试 AUPRC（曲线下面积，衡量模型排序能力的指标）均有提高。更直观的是，在针对大肠杆菌和淋病奈瑟菌的任务中，MolRSI 首次评估的工作流表现，就已经超过了 Biomni、STELLA、Codex 等主流系统经过 20 轮搜索后才选出的最佳流程。

随着来源任务池从 2 个扩大到 25 个，可供迁移的高质量工作流越来越多。回顾性分析表明，在 6 项抗菌任务上的平均测试 AUPRC 从约 0.32 升至约 0.37，甚至超过了无先前经验系统搜索 20 轮后的水平（0.361）。

这说明，对于 AI 科学家而言，过去的失败与成功同样宝贵。它们构成了一个不断扩大的“方法库”，让新任务不再是从零开始的冷启动，而是站在巨人肩膀上的迭代。

实战一：抗菌分子的精准筛选

在抗菌药物发现任务中，MolRSI 面对的是约 1210 万个化合物的筛选库。它最终优化出的工作流包含以下几个关键步骤：

结构新颖性过滤：剔除含有常见抗生素骨架或与已知抗生素过于相似的分子，确保发现的是新结构。
毒性预测：针对三类人体细胞进行毒性筛查，降低后续开发风险。
活性集成预测：采用两种 MiniMol 方案与 LANTERN–RADR 模型集成，按 55%、30% 和 15% 的权重组合预测结果，以提高准确性。
多样性选择：将预测高分的分子按结构相似性聚类，从不同簇中挑选代表，保证化学多样性。

最终，系统从千万级库中选出 107 个分子进行湿实验，获得 17 个命中（定义为对 MSSA 的最低抑菌浓度 MIC ≤ 32 μg/mL）。作为对比，人类专家设计的流程测试了 241 个分子，命中 21 个。虽然绝对命中数相近，但 MolRSI 仅用了不到一半的实验资源，从而实现了命中率的翻倍式提升。

此外，在独立的 271 个测试化合物集合上，MolRSI 优化出的预测器在 AUROC 和 AUPRC 上均优于专家流程中的预测器，其中 AUPRC 从 0.090 提升至 0.300。这证明其筛选逻辑不仅在统计指标上更优，在实际实验中也更具指导性。

团队还对部分命中分子进行了深入测试。例如，分子 C3 和 C32 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）显示出强效抑菌活性（MIC 分别为 1 和 8 μg/mL），且在对人体细胞的毒性测试中表现出良好的选择性窗口。

实战二：pMHC 结合蛋白的特异性设计

如果说抗菌筛选是在现有库中“大海捞针”，那么 pMHC 结合蛋白的设计则是“无中生有”且要求极高精度。

pMHC 由细胞表面的 MHC 分子及其呈递的短肽组成，是免疫细胞识别肿瘤抗原的关键靶点。难点在于，不同的 pMHC 可能共享相同的 MHC 框架，仅在少数肽残基上存在差异。一个设计良好的结合蛋白如果缺乏特异性，可能会同时识别目标和非目标，导致脱靶效应。

MolRSI 在此任务中采取了“先定评价标准，再优化生成”的策略：

构建特异性评价流程：系统搜索并确定了一套包含 ESMFold2-Fast 结构预测和八项等权评分的组合。这八项指标覆盖界面接触、复合物可信度、单体折叠质量等。关键在于，系统要求候选分子在目标 pMHC 上的评分必须显著高于在非目标 pMHC 上的评分。
固定评价，优化生成：一旦评价流程确定，系统便固定下来，转而搜索最佳的生成方法（如骨架生成、序列设计算法）。经过 30 轮搜索，得分最高的工作流被用于大规模生成候选分子。

在与 Claude Science 的头对头比较中，两者使用相同的设计条件、目标/非目标设定及计算预算。经过两轮噬菌体展示筛选：